Вмпавто ресурс: Присадка ВМПАВТО «Resurs Universal», 100 гр – купить по выгодной цене

Mohamad Mohty

¹ Service d’hématologie Clinique et Terapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, INSERM UMR 938 и Университе Сорбонна, Париж, Франция

¹ Клиническая и целлюлозно-медицинская служба, Больница Сен-Антуан, INSERM UMR 938 и Университе Сорбонна, Париж, Франция

² Института рака Уэст, Центр Рене Годюшо, Нант-Сен-Эрблен, Франция

^# Внесено поровну.

Поступила 12.01.2019; Пересмотрено 5 марта 2019 г .; Принято 12 марта 2019 г.

Abstract

Спустя более 30 лет после своего внедрения трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT) остается стандартом лечения молодых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой.Появление новых агентов, таких как иммуномодулирующие препараты (IMiD), ингибиторы протеасом (ИП) и моноклональные антитела, не только не заменило ASCT, но и укрепило его центральную роль в качестве стандарта лечения. Использование новых агентов в настоящее время, несомненно, необходимо для индукции, обслуживания и, возможно, консолидации. В свете этих новых достижений возникают новые проблемы при выборе оптимальной практики. Кому больше всего подходит ASCT? Есть ли возрастной порог, который нельзя превышать? Следует ли начинать трансплантацию раньше или ее следует отложить? Каковы оптимальные методы индукционной, консолидационной и поддерживающей терапии? Какова роль тандемной трансплантации в эпоху новых агентов и где цитогенетика, специфичная для пациента, играет важную роль при принятии решения о лечении? Это некоторые из вопросов, затронутых в этом обзоре, на которые мы попытаемся ответить, используя самые последние доступные в настоящее время данные.

Введение

Множественная миелома составляет примерно 10% гематологических раковых заболеваний и 1% всех раковых заболеваний в целом ¹ . Спустя 30 лет после того, как работа Паулза, Барлоги и МакЭлвейна привела к появлению концепции терапии высокими дозами (HDT) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT) ^2–4 , трансплантация остается стандартом лечения вновь диагностированных множественная миелома у молодых и у избранных, здоровых, пожилых пациентов. Превосходство этой процедуры было первоначально доказано Intergroupe Francophone du Myeloma (IFM), а затем подтверждено Советом медицинских исследований Великобритании ^5–8 .Несмотря на подтвержденное значительное влияние на выживаемость без событий (EFS), несколько испытаний не смогли выявить значительного влияния на общую выживаемость (OS) ⁹ . Несмотря на то, что эта процедура стандартна, она все еще сталкивается с неизбежными рецидивами, угрожающими длительной ремиссии, и поэтому некоторые эксперты по миеломе оспаривают ее, откладывая ASCT до рецидива или прогрессирования ^5,8 .

Появление таких препаратов, как талидомид, леналидомид и бортезомиб, вводимых до и / или после HDT / ASCT, уступило место революционному достижению строгого полного ответа (sCR) с нормальным соотношением каппа / лямбда (свободная легкая цепь в сыворотке) ¹⁰ , иммунофенотипический CR ¹¹ и молекулярный CR ¹² , в дополнение к значительно увеличенному CR и CR плюс очень хорошая частота частичного ответа (VGPR) ^13,14 .Таким образом, в эпоху новых агентов трансплантация подвергается дальнейшему изучению. Текущие продолжающиеся исследования изучают возможность включения различных агентов, таких как даратумумаб и леналидомид, до и после трансплантации, соответственно. Таким образом, задача состоит в том, чтобы оценить необходимость HDT / ASCT, когда мощное моноклональное антитело сочетается с режимом индукции, включающим иммуномодулирующее лекарство (IMiD) и ингибитор протеасом (PI). В этом обзоре рассматриваются десять вопросов, касающихся различных этапов трансплантации, и приводятся текущие данные из текущих испытаний, которые могут помочь в принятии решений.

Какие пациенты являются кандидатами на ASCT?

Нет единого мнения относительно возрастного ограничения, после которого лечение с помощью ASCT становится сомнительным, и поэтому практика различается в разных учреждениях и странах. Как правило, HDT / ASCT предназначена для пациентов моложе 65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний. Ниже описаны два важных условия.

Пациенты старше 65 лет

Большинство рандомизированных исследований включали пациентов моложе 65 лет, поэтому сделать выводы по этому поводу становится трудно. ¹⁵ .Обычно возраст участников ограничен 65 годами, чтобы избежать систематической ошибки отбора и ограничить токсичность и исключение из исследований. Однако это не означает, что ASCT невозможна у пожилых пациентов. Напротив, у избранных пациентов ¹⁶ . Предыдущее исследование, в котором средний возраст пациентов составлял 72 года, показало, что пожилые пациенты с множественной миеломой не должны быть исключены из трансплантации, показав хорошие результаты с мелфаланом 140 мг / м ² (ref. ¹⁶ ).В очень немногих исследованиях, в которых участвовали пожилые пациенты, дозы мелфалана были снижены (100 мг / м ² вместо 200 мг / м ² ), и процедура трансплантации была повторена дважды ⁵ . Согласно опыту одного центра, «молодые» пациенты (возраст 30–65), получавшие мелфалан в высоких дозах (HDM / ASCT (200 мг / м ² )), и «пожилые» пациенты (возраст 66–75), которые получали два цикла HDM / ASCT (100 мг / м ² ), сравнивали ¹⁷ . Анализ не продемонстрировал значительных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости или связанной с лечением смертности между двумя группами и между всеми подгруппами ¹⁷ .Интересно, что ВБП и ОВ у «пожилых» пациентов, по-видимому, улучшились после 2008 года из-за увеличения включения новых агентов в лечение, что привело к выводу о том, что комбинация ASCT и новых схем не подвержена влиянию возраст на исход лечения ¹⁷ .

В настоящее время в США подходят пациенты до 75 лет, получают ASCT ¹⁶ . С другой стороны, в Европе аутологичные трансплантаты идут в возрасте до 70 лет вне протокола ^18–20 .Область трансплантации среди пожилых пациентов все еще отстает и ожидает рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) для обобщения надежных руководящих принципов.

У пациента почечная недостаточность

Почечная недостаточность сама по себе не является противопоказанием для приема HDT / ASCT. Тем не менее, это своевременная причина для выбора более низких доз терапии, поскольку пациенты с почечной недостаточностью чаще страдают от токсичности HDM ^21,22 . Исследования, в том числе обсервационное исследование DAUTOS польской группы по изучению миеломы, продемонстрировали, что у пациентов, зависимых от диализа, более вероятно развитие токсичности и осложнений, таких как мукозит и инфекции, но их ВБП и ОВ сопоставимы с подобранными пациентами с нормальной функцией почек ^{23, 24} .Также имела значение доза мелфалана: пациенты достигли лучших результатов при дозе 200 мг / м ² (ref. ²⁴ ). Интересно, что часть пациентов после трансплантации достигла диализной независимости ²⁴ . РКИ еще не проложили путь к рекомендациям относительно этого сценария трансплантации.

Какое индукционное лечение перед ASCT является лучшим?

Роль индукционной химиотерапии перед HDT / ASCT заключается в уменьшении опухолевой нагрузки, тем самым увеличивая скорость ответа и увеличивая вероятность приживления, сохраняя при этом максимально возможную переносимость и минимально возможную токсичность для нормальных кроветворных клеток.В результате и до введения новых агентов во время индукции избегали алкилирующих агентов, и схемы были основаны на дексаметазоне, такие как режим VAD (винкристин, доксорубицин и дексаметазон) ¹ . С появлением новых лекарств многочисленные испытания доказали превосходство схем индукции, содержащих один или два новых агента (талидомид или бортезомиб), над схемой VAD в увеличении полного ответа, полного ответа плюс почти полный ответ (nCR) или показателей VGPR до лечения. и разместить ASCT ^25–28 .Испытания, в которых сравнивали два препарата (ТД: талидомид – дексаметазон или ВД: бортезомиб – дексаметазон) с индукцией из трех препаратов (ДТД: бортезомиб, талидомид, дексаметазон), доказали превосходство последней комбинации ^13,29,30 . Также доказано, что VTD превосходит бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон (VCD), что подчеркивает синергетический эффект комбинации IMiD с бортезомибом и дексаметазоном ³¹ . Таким образом, VTD стал стандартной схемой индукции, в которой роль ИП, такого как бортезомиб, незаменима из-за его продемонстрированной полезности у пациентов с высоким риском ^26,32,33 .Более того, хотя общая практика заключается в использовании 3-4 циклов VTD перед трансплантацией, использование 6 циклов VTD было связано с более глубокими ответами. Это следует сопоставить с усилением побочных эффектов, в частности, невропатии, при проведении 6 циклов вместо 3–4 (ref. ³⁰ ).

Аналогичным образом, схема с двумя препаратами, леналидомид и дексаметазон (RD), сравнивалась с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRD), в результате чего VRD приводил к значительному увеличению PFS, продолжительности ответа и общей выживаемости, в результате чего IFM вводил VRD в качестве индукции. ^8,34,35 .Кроме того, в исследовании PETHEMA / GEM изучали индукцию с помощью VRD-GEM с полной дозой леналидомида с 1 по 21 день, демонстрируя ЧОО 85% после индукции и у 58% пациентов, достигших MRD-негативности после консолидации ³⁶ .

Даратумумаб (DARA), моноклональное антитело против CD38 +, был протестирован на пациентах с рефрактерным заболеванием ^37,38 . В исследовании фазы III Cassiopeia и исследовании фазы II Griffin сравнивают DARA-VTD с VTD и DARA-VRD с VRD, соответственно, демонстрируя обнадеживающие результаты добавления даратумумаба ^39–41 .Даратумумаб плюс циклофосфамид, бортезомиб и дексаметазон (Dara-CyBorD) во время индукции исследовали в исследовании Lyra фазы II. Недавние обновления исследования демонстрируют активность и переносимость Dara-CyBorD независимо от цитогенетики высокого риска с 12-месячной ВБП и ОВ 87% и 99% соответственно ⁴² . Наконец, даратумумаб также комбинируется с карфилзомибом, леналидомидом и дексаметазоном (KRD) в исследовании фазы Ib, в результате чего комбинированная схема дала 100% ЧОО, 91% ≥VGPR и 43% ≥CR без отрицательного воздействия на стволовые клетки. уборка урожая с сохранением согласованности профиля безопасности ДАРА-КРД ⁴³ .

Отрицательность MRD, определяемая как отсутствие заболевания в пределах одного миллиона клеток костного мозга, была исследована в связи с ее важной прогностической ценностью на различных этапах процесса трансплантации. Глубина ответа после индукции и до ASCT определяет прогнозы пациентов после ASCT, поскольку качество ответа после индукции и до ASCT позволяет прогнозировать долгосрочную ВБП после ASCT ^{13,33,44–49} . Окончательный анализ проспективного исследования IFM2009 продемонстрировал значимость отрицательности MRD, при которой пациенты, достигшие отрицательности MRD после индукции с помощью VRD, имели одинаковую ОС независимо от того, получали они ASCT или нет ⁵⁰ .Кроме того, отрицательность МОБ оказалась более мощным предиктором исхода, чем цитогенетика, в результате чего пациенты с цитогенетикой высокого риска, которые достигли отрицательности МОБ, имели лучшие результаты, чем пациенты с цитогенетикой стандартного риска, у которых не было ⁵⁰ . Это может означать, что MRD потенциально может стать важным при стратификации пациентов во время поддерживающей и объединяющей рандомизации, а также при принятии решения о продолжительности поддерживающей терапии ⁵⁰ .

При отсутствии доказательств того, что схемы из четырех препаратов (IMiD, ИП, алкилирующий агент и стероид) лучше ^51,52 , VTD и VRD остаются наиболее часто используемыми схемами индукции перед трансплантацией, ожидая результатов текущих испытаний эффективность добавления даратумумаба или возможной замены бортезомиба карфилзомибом, который оказался безопасным и хорошо переносимым с исключительной частотой ответа (рис.) ^53,54 .

Развитие ASCT при множественной миеломе

Какая процедура мобилизации стволовых клеток перед ASCT является наилучшей?

Критическим и важным этапом перед ASCT является мобилизация гемопоэтических стволовых клеток (HSC) из костного мозга для сбора в периферической крови. Минимальная доза стволовых клеток CD34 +, которая считается достаточной для успешного приживления, составляет 2 × 10 ⁶ клеток CD34 + / кг, но оптимальная цель обычно устанавливается на уровне 5 × 10 ⁶ CD34 + / кг.Это может быть выполнено путем стационарной мобилизации с помощью факторов, стимулирующих колонии гранулоцитов (G-CSF) ⁵⁵ , или химиотерапии путем добавления химиотерапевтического агента (ов) ⁵ . В настоящее время одобрены два цитокина G-CSF для мобилизации аутологичных HSC: филграстим (10 мкг / кг / день в течение 4–6 дней подряд и аферез на 5 или 6 дни) и ленограстим (10 мкг / кг / день в течение 4–6 дней). 6 дней и аферез между 5 и 7 днями) ⁵ . Несмотря на переносимость, использование цитокинов G-CSF может давать субоптимальный периферический сбор HSC ⁵⁶ .Наиболее часто используемым агентом для химиомобилизации является циклофосфамид в высоких дозах (2–4 г / м ² ) ⁵⁷ , за которым следует филграстим или ленограстим (5 мкг / кг / день через 1–5 дней после завершения химиотерапии до последний аферез) ⁵ . Эта стратегия может потенциально снизить опухолевую нагрузку, но время сбора стволовых клеток периферической крови (PBSC) увеличивается с усилением побочных эффектов ⁵ . Так как некоторые пациенты не могут мобилизовать ^58–60 , добавление новых мобилизующих агентов, таких как плериксафор, антагонист хемокиновых рецепторов 4 (CXCR4), усилило эффект мобилизации стволовых клеток G-CSF ^56,61 .Несмотря на то, что плериксафор доказал свою высокую эффективность, он не является широко доступным. ⁶² .

В других исследованиях сравнивали циклофосфамид с mCVAD (модифицированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон) и mCBAD (модифицированный циклофосфамид, бортезомиб, доксорубицин и дексаметазон), и пришел к выводу, что более интенсивные схемы с циклофосфамом 9011 не превосходят по эффективности схемы

. Рандомизированное испытание фазы III сравнивало мобилизацию цитарабином (Ara-C) и G-CSF с одним только G-CSF, демонстрируя улучшенный выход при добавлении Ara-C, но повышенную гематологическую токсичность ⁶⁴ .Примечательно, что использование леналидомида в индукции оказалось одним из факторов, снижающих успех мобилизации стволовых клеток ^65,66 , в основном из-за того, что леналидомид активирует CXCR4 и увеличивает связывание стволовых клеток со стромой ⁶⁷ . В проспективном рандомизированном подисследовании фазы II в исследовании Finnish Myeloma Study Group-MM02 сравнивали низкие дозы циклофосфамида (2 мг / м ² ) плюс G-CSF и G-CSF для мобилизации пациентов, получавших леналидомид во время индукции. ⁶⁸ .Добавление циклофосфамида к G-CSF было лучшим, хотя G-CSF мог дать аналогичные результаты у пациентов, получавших не более трех циклов VRD ⁶⁸ . Кроме того, добавление плериксафора для мобилизации пациентов, получавших леналидомид, также оказалось эффективным ⁶⁹ . Таким образом, при наличии плериксафора длительное применение леналидомида не препятствует мобилизации стволовых клеток. Наконец, объединение человеческого рекомбинантного тромбопоэтина (hrTPO) с G-CSF и циклофосфамидом улучшило выходы по сравнению с циклофосфамидом и только G-CSF ⁷⁰ .

Таким образом, наиболее часто используемыми в настоящее время схемами являются либо химиемобилизация с применением высоких доз циклофосфамида плюс G-CSF, либо только стационарная мобилизация с упреждающим использованием плериксафора, когда субоптимальная мобилизация прогнозируется низким количеством циркулирующих CD34.

Каков оптимальный режим кондиционирования перед ASCT?

В настоящее время принятым стандартом для HDT является внутривенное введение высоких доз мелфалана (200 мг / м ² ). Предыдущие испытания, в которых пытались заменить его пероральным и внутривенным бусульфаном, потерпели неудачу из-за повышенной токсичности и отсутствия преимуществ, соответственно, ^71,72 .Эффект от внутривенного введения бусульфана изучается в испытании фазы III, в котором HDM сравнивают с бусульфан-мелфаланом (Bu-Mel: бусульфан 130 мг / м ² ежедневно в течение 4 дней с последующим введением двух суточных доз мелфалана в дозе 70 мг / м 2. ² ) ⁷³ . Испытание продемонстрировало увеличение ВБП с Bu-Mel без существенной разницы в частоте ответа ⁷³ . Также исследуются более высокие дозы мелфалана (> 200 мг / м ² ), которые оказались полезными для пациентов с первичным рефракционным или рецидивирующим заболеванием почти 20 лет назад ⁷⁴ .Рандомизированное исследование, сравнивающее кондиционирование с мелфаланом 280 до 200 мг / м ² при приеме амифостина, продемонстрировало значительно более высокие ЧОО и nCR без улучшения ОВ и ВБП у пациентов, получавших мелфалан 280 мг / м ² за счет более высокой частоты возникновения Мукозит 2–3 степени и желудочно-кишечная токсичность ⁷⁵ . Другое исследование продемонстрировало аналогичные результаты с более глубоким ответом на мелфалан 280 мг / м ² без увеличения выживаемости ⁷⁶ .

Влияние бортезомиба на кондиционирование трансплантата изучалось в сочетании с HDM в исследовании IFM 2014-02 фазы III ⁷⁷ . Это не показало превосходства бортезомиб-HDM над одним HDM с точки зрения скорости ответа, ОС или PFS ⁷⁷ . Кроме того, изучается роль бендамустина, добавленного к мелфалану как части кондиционирования, что подчеркивает улучшенные показатели ответа и PFS ^78,79 .

Таким образом, HDM остается стандартным режимом кондиционирования до ASCT в ожидании результатов клинических испытаний других режимов кондиционирования (если таковые имеются).

Какое влияние оказывает консолидирующая терапия после ASCT?

Целью краткосрочной консолидирующей терапии после HDT / ASCT является улучшение реакции на заболевание с ограниченной токсичностью. Было обнаружено, что включение консолидирующей терапии у пациентов с хорошим ответом на ASCT увеличивает частоту полного ответа и молекулярную ремиссию, тем самым продлевая PFS ¹² . Итальянская группа по изучению миеломы ранее изучала эффект VTD по сравнению с TD в качестве индукционной терапии до и в качестве консолидирующей терапии после двойного ASCT, демонстрируя превосходное влияние VTD на частоту CR / nCR и PFS ¹³ .Аналогичным образом VRD доказала превосходство в консолидации ³⁵ . Эти испытания были очень обнадеживающими; тем не менее, чтобы доказать влияние, необходимы рандомизированные испытания.

Вторая рандомизация в исследовании EMN02 / HO95 сравнивала последствия получения двух циклов консолидации VRD с последующим лечением леналидомидом и только поддерживающим леналидомидом, демонстрируя значительное преимущество консолидации VRD в продлении PFS ⁸⁰ . Более того, ВБП была продлена в большинстве предварительно определенных групп в исследовании, включая ISS I и II, цитогенетику с низким риском, независимо от того, получали ли пациенты ВМП (бортезомиб, мелфалан и преднизон) или трансплантацию до консолидации ⁸⁰ .Тем не менее, консолидация VRD не смогла улучшить ВБП у пациентов с цитогенетикой высокого риска ((del17p и / или t (4; 14) и / или t (14; 16)) ⁸⁰ . Это подтверждает преимущество консолидации VRD с последующей поддерживающая терапия леналидомидом у молодых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой с заболеванием низкого риска ⁸⁰ .

В соответствии с той же линией исследования EMN02 / HO95, исследование фазы III StaMINA рандомизировало пациентов для сравнения HDM / ASCT плюс консолидация VRD плюс поддерживающая терапия леналидомидом , по сравнению с тандемной поддерживающей терапией HDM / ASCT плюс леналидомид, по сравнению с одной поддерживающей терапией HDM / ASCT плюс леналидомид ⁸¹ .Он пришел к выводу, что добавление консолидации VRD или тандемной ASCT не превосходило стандартную ASCT с последующим применением леналидомида в предварительном лечении недавно диагностированной множественной миеломы ⁸¹ .

В соответствии с имеющимися в настоящее время данными, роль консолидации после трансплантации остается спорной.

Какое влияние оказывает поддерживающая терапия после ASCT?

Несмотря на то, что HDT / ASCT является стандартным лечением первичной линии для вновь диагностированных пациентов с множественной миеломой, ASCT не излечивает, и прогрессирование и рецидивы являются обычным явлением, даже если CR достигается после трансплантации ^6,7,82 .Таким образом, добавляется поддерживающая терапия, которая, как ожидается, будет щадящей с самым безопасным профилем после ASCT, но, в отличие от консолидации, ее назначают в течение длительного времени, чтобы углубить ответ, предотвратить прогрессирование и продлить OS ⁵ .

Талидомид, который уже использовался в различных условиях лечения миеломы и являлся пероральным препаратом, был протестирован в нескольких рандомизированных исследованиях, большинство из которых продемонстрировало пользу с точки зрения скорости ответа, но не OS ^83–85 . Талидомид неоднократно ассоциировался с периферической невропатией, утомляемостью и другими побочными эффектами, все из которых приводили к снижению качества жизни, по сообщениям пациентов, несмотря на длительную продолжительность контроля над заболеванием ⁸⁵ .Таким образом, при использовании в поддерживающих условиях дозировка и продолжительность должны быть ограничены до 100 мг в день и 6–12 месяцев соответственно, как было предложено в исследовании Spencer et al. ⁸⁶ .

Поддерживающая терапия леналидомидом хорошо переносится и значительно улучшает ВБП и ОС (Таблица) ^87,88 . Недавний метаанализ трех РКИ, CALGB, IFM и GIMEMA, в которых сравнивали поддерживающую терапию леналидомидом с плацебо или наблюдением, продемонстрировал клинически ценные результаты ⁸⁹ .Леналидомид значительно улучшил ВБП во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, степени тяжести и стадии миеломы, а также режима индукции (52,8 против 23,5 месяцев), даже несмотря на то, что пациенты, которые получали леналидомид в качестве индукции или достигли более глубокого ответа после трансплантации, были больше леналидомид может принести пользу ⁸⁹ . ОВ также значительно улучшилось в группе леналидомида, за исключением женщин старше 60 лет с плохой цитогенетикой ⁸⁹ . В целом, добавление леналидомида снизило вероятность смерти на 25%, таким образом увеличив среднюю выживаемость примерно на 2.4 года ⁸⁹ . Как продемонстрировано в предыдущих исследованиях, повышенная частота вторичных первичных злокачественных новообразований, хотя и умеренная, была связана с приемом леналидомида, хотя время до смерти из-за второго первичного злокачественного новообразования не различалось между двумя группами ⁸⁹ . Такие результаты позволяют предложить леналидомид в качестве стандартного поддерживающего препарата у пациентов, которым требуется трансплантация ⁸⁹ . Недавние обновления результатов исследования миеломы XI соответствовали метаанализу ⁹⁰ .

Таблица 1

Испытания поддерживающей терапии леналидомидом

До сих пор в предыдущих исследованиях леналидомид назначался в низких дозах до прогрессирования или развития нежелательных явлений, и эта практика в настоящее время одобрена как FDA, так и EMA. Учитывая, что 30% случаев преждевременного прекращения приема леналидомида были связаны с токсичностью и вторичными первичными злокачественными новообразованиями ⁸⁹ , остается вопрос об оптимальной продолжительности лечения леналидомидом с точки зрения безопасности и стоимости.

Наконец, бортезомиб также был протестирован как часть обслуживания, либо отдельно, либо в сочетании с IMiD, продемонстрировав улучшение PFS, но не OS ²⁸ . Тем не менее, бортезомиб представляет собой препятствие из-за подкожного в / в введения. администрация. Первый пероральный ИП, иксазомиб, в настоящее время исследуется. Пока что он, по-видимому, имеет положительные эффекты с профилем безопасности, сопоставимым с профилем безопасности одного леналидомида, и его можно контролировать путем снижения дозы (рис.) ⁹¹ . Иксазомиб также сравнивался с плацебо в многоцентровом исследовании TOURMALINE-MM3 со средним периодом наблюдения 31 месяц, в результате чего наблюдалось улучшение ВБП на 39% и снижение прогрессирования или смерти на 28%.Иксазомиб также позволил достичь более глубокого ответа ⁹² .

В чем разница между одиночным и тандемным ASCT?

В 1990-х годах, в попытке улучшить выживаемость и общий результат, концепция тандемной трансплантации возникла в эпоху, когда обычная химиотерапия была единственным доступным лекарством ⁹³ . Предыдущие рандомизированные исследования продемонстрировали улучшение результатов при тандемной трансплантации с точки зрения ВБП и ОВ даже у пациентов, которые не достигли VGPR после первой трансплантации ^1,94 .Альтернативный подход к лечению, тотальная терапия 3 (TT3), включая индукцию, тандемную ASCT, консолидацию и поддерживающую терапию, позволил достичь одного из лучших результатов (частота CR / nCR 83%, 2-летняя PFS 84%, и 2-летняя ОС 86%) ⁹⁵ .

Долгосрочный анализ исследования GMMG-HD2 сравнивал одиночную трансплантацию с тандемной трансплантацией с кондиционированием мелфаланом (200 мг / м ² ) ⁹⁶ . Исследование доказало не меньшую эффективность одиночной трансплантации по сравнению с тандемной в том смысле, что OS и EFS существенно не различались ⁹⁶ .Тем не менее, частота полного ответа после второй трансплантации значительно улучшилась. ⁹⁶ . Из-за высоких показателей отсева, отсутствия использования новой терапии и отсутствия анализа подгрупп результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью ⁹⁶ .

В эпоху новых лекарств нам были необходимы испытания для оценки воздействия тандемной трансплантации, такие как испытания EMN02 / HO95 и StaMINA ^81,97 . В исследовании EMN02 / HO95 изучались результаты тандемной трансплантации по сравнению с однократной трансплантацией у недавно диагностированных пациентов с множественной миеломой ⁹⁷ .Было показано, что тандемная трансплантация улучшает глубину ответа на 25%, при этом более чем у 50% пациентов достигается CR ⁹⁷ . ВБП и ОВ были значительно улучшены после второй трансплантации, при этом риск смерти и прогрессирования снизился примерно на 30%. ⁹⁷ . Обновленные результаты EMN02 / HO95 подтвердили улучшение 3-летней ВБП с 63 месяцев после одного ASCT до 73,1 после двух ASCT ⁹⁸ . Важно отметить, что положительный эффект тандемной ASCT был замечен в группах высокого риска, в которых рандомизация для получения двойной ASCT оказалась независимым предиктором PFS ^97,98 .Таким образом, анализ пришел к выводу, что двойная передняя ASCT превосходит одиночную ASCT с точки зрения PFS и OS у всех пациентов, включая подгруппы с плохим прогнозом, что указывает на то, что последние были наиболее эффективны ^97,98 .

С другой стороны, исследование StaMINA не продемонстрировало превосходства тандема над одиночным трансплантатом в эпоху новых агентов ⁸¹ . Примечательно, что более 30% пациентов, рандомизированных на тандемную трансплантацию, не получили второй трансплантат ⁸¹ .

В целом, по имеющимся в настоящее время данным, вторая ASCT может быть полезной для пациентов с высоким риском, включая пациентов с цитогенетикой высокого риска и категорией заболевания RISS 3.

Какова добавленная стоимость HDT / ASCT в эпоху трех новых схем лечения?

С появлением новых агентов становится сомнительным, имеет ли HDT / ASCT какую-либо дополнительную ценность. Ранее упомянутое исследование SWOG S0777 сравнивало результаты лечения только леналидомидом и дексаметазоном (RD) с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRD) без намерения трансплантировать ³⁴ .Результаты подтвердили превосходство VRD в увеличении PFS, продолжительности ответа и OS ³⁴ . Таким образом, предполагается, что только VRD не только безопасен, но и имеет сопоставимый PFS / OS с HDT / ASCT. Таким образом, были необходимы испытания для сравнения новых агентов в комбинации с ASCT с только новыми агентами.

Рандомизированное исследование III фазы IFM2009 было проведено для сравнения эффективности комбинированной терапии только леналидомидом, бортезомибом и дексаметазоном (RVD) и RVD плюс HDT / ASCT у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой моложе 65 лет ⁸ .Пациенты были рандомизированы так, чтобы они получали индукционную терапию с тремя циклами RVD, а затем объединение с пятью циклами RVD или высокими дозами мелфалана с последующим ASCT и двумя циклами RVD ⁸ . Все пациенты получали поддерживающую терапию леналидомидом в течение 1 года ⁸ . Использование трансплантации в дополнение к новым агентам, а не только к RVD, привело к значительному улучшению PFS (50 против 36 месяцев, скорректированный HR 0,65), частоты CR (59% против 48%), отрицательности MRD (79% против 65%). и среднее время до прогрессирования заболевания (50 против 36 месяцев) без преимущества относительно OS ⁸ .В упомянутом ранее исследовании фазы III EMN02 / HO95 при первой рандомизации сравнивались результаты HDT / ASCT (однократной или двукратной) и бортезомиб-мелфалан-преднизон (VMP) после индукции VCD ⁹⁷ . Несмотря на то, что бортезомиб неоднократно демонстрировал увеличение ВБП и ОВ, ранняя ASCT была связана со снижением риска прогрессирования и смерти и улучшением 3-летней ВБП независимо от исходных прогностических факторов ⁹⁷ .

С другой стороны, два исследования, в которых трансплантация сравнивалась со схемами на основе алкилирующих агентов, и леналидомид ассоциировал улучшение выживаемости с трансплантацией первой линии ^99,100 .Тем не менее, эти испытания не включали бортезомиб в группу без трансплантации, что могло бы объяснить улучшение OS ^99,100 .

Степень улучшения ВБП в группе трансплантата как в исследованиях EMN02 / HO95, так и в исследованиях IFM2009, вероятно, объясняемая более глубоким ответом за счет увеличения показателей CR и MRD, предполагает, что при большем времени наблюдения мы могли бы найти улучшение OS, как было случай для поддерживающей терапии леналидомидом. Это особенно актуально, учитывая, что пациенты с рецидивом получают сопоставимое лечение, включая вторую ASCT и использование недавно введенных агентов.

Следующая задача — оценить необходимость HDT / ASCT, когда моноклональные антитела, такие как даратумумаб, добавляются к мощному режиму индукции, сочетающему IMiD и PI, и может ли эта стратегия вылечить часть пациентов. Таким образом, мы делаем вывод, что ASCT остается первой линией даже в эпоху новых агентов. Надвигающаяся проблема остается, будет ли трансплантация позже заменена менее интенсивными комбинациями новых агентов.

В чем разница между ранним и поздним ASCT?

Передовая HDT / ASCT была стандартом для лечения впервые диагностированной множественной миеломы у молодых, здоровых пациентов и некоторых пожилых пациентов.Тем не менее, с появлением современных методов лечения специалисты поставили под сомнение представление о том, что HDT / ASCT следует назначать на ранней стадии после постановки диагноза.

В 1998 году, до наступления эры новых агентов, Fermand et al. ¹⁰¹ изучали влияние времени аутологичной трансплантации (раннего по сравнению с поздним) на общую выживаемость. Пациенты, которые были рандомизированы в «раннюю» группу, сразу получали HDT / ASCT, а пациенты в «поздней» группе получали обычную химиотерапию до прогрессирования или рецидива, в результате чего они также получали поддержку HDT / ASCT ¹⁰¹ .Не было разницы в OS между двумя группами ¹⁰¹ . Также оценивались время отсутствия симптомов, лечение и токсичность лечения (TWiST), при этом период, проведенный без химиотерапии, был дольше у пациентов, получивших раннюю HDT / ASCT, что свидетельствует о клиническом преимуществе ранней трансплантации по сравнению с поздней трансплантацией ¹⁰¹ . В нескольких ретроспективных исследованиях не удалось продемонстрировать преимущества в отношении ОВ при сравнении ранней и поздней HDT / ASCT, что может быть связано с систематической ошибкой отбора пациентов в «поздней» группе ¹⁰² .

Как упоминалось ранее в исследовании IFM2009, сравнение VRD с VRD плюс трансплантация дало значительно лучший результат с предварительным ASCT с точки зрения частоты полного ответа, PFS и отрицательности MRD ⁸ . Это подчеркивает, что даже в свете новых агентов, которые, как уже было доказано, значительно улучшают результаты лечения, трансплантация может еще больше улучшить результаты. Тем не менее, ОС не была затронута ASCT, учитывая, что трансплантация была сделана только в двух третях случаев из-за возраста, прогрессирования и сопутствующих заболеваний, что указывает на то, что преимущества предварительной ASCT можно сопоставить с токсичностью химиотерапии и трансплантации. особенно с учетом того, что поздняя трансплантация может обеспечить операционную систему, аналогичную ранней трансплантации ⁸ .Таким образом, при отсутствии улучшений в ОС, задержка ASCT может быть вариантом.

В упомянутом ранее исследовании фазы III EMN02 / HO95 при первой рандомизации сравнивались исходы HDT / ASCT (одинарной или двойной) и VMP после индукции с помощью VCD ⁹⁷ . Несмотря на то, что бортезомиб неоднократно демонстрировал увеличение ВБП и ОВ, предварительная ASCT была связана со снижением риска прогрессирования или смерти на 24% ⁹⁷ . Расчетная 3-летняя ВБП также была значительно выше при предварительной ASCT, независимо от наличия неблагоприятных прогностических факторов ⁹⁷ .

Таким образом, можно с уверенностью заключить, что ASCT может улучшить результаты, независимо от того, выполняется ли оно в качестве первой линии или в качестве неотложной терапии ^1,101 . Таким образом, ASCT остается стандартом лечения молодых и избранных пожилых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой.

Какова роль ASCT как терапии спасения?

Спасательная терапия определяется как ASCT, назначаемая пациенту с признаками прогрессирования заболевания после более ранней ASCT ¹⁰³ . По данным исследования BSBMT / UKMF Myeloma X, спасительный ASCT с 200 мг / м ² мелфалан превосходил циклофосфамид 400 мг / м ² еженедельно в течение 12 недель после рецидива и повторной индукции с помощью VAD ¹⁰⁴ .Время до прогрессирования заболевания (19 против 11 месяцев) и общая выживаемость (67 против 52 месяцев) были достоверно в пользу спасения ASCT ¹⁰⁴ . Таким образом, ASCT можно рассматривать как спасение у подходящих пациентов, если интервал между первым ASCT и рецидивом составляет 18 месяцев или более ^5,105 . Это ожидает испытаний, которые сравнивают спасательную ASCT с новыми агентами, включая немецкое исследование Goldschmidt et al. сравнение спасительной ASCT с леналидомидом / дексаметазоном.

Заключение и перспективы на будущее

До сегодняшнего дня, спустя 30 лет после своего появления, HDT / ASCT остается стандартом лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой.Несмотря на появление новых агентов, ASCT остается очень распространенным методом лечения, особенно в Европе, и включен во все текущие и предлагаемые исследования. Последнее еще предстоит оспорить с помощью многих новых агентов (включая ранее использовавшиеся CAR T-клетки), которые постоянно исследуются. Таким образом, и проецируя результаты исследования ALCYONE, которое доказало превосходство DARA-VMP над VMP у пациентов, не подходящих для трансплантации ¹⁰⁶ , мы делаем вывод, что даратумумаб, по-видимому, найдет место в будущих схемах индукции из-за его многообещающих предварительный аддитивный эффект к тройным схемам в плане ответаВ настоящее время проводится множество испытаний даратумумаба у пациентов, не подходящих для трансплантации, и недавно были выпущены обновления, предполагающие, что добавление даратумумаба позволяет получить более глубокий ответ, увеличить ВБП и улучшить отрицательность MRD ¹⁰⁷ . Такие результаты, возможно, могут быть экстраполированы на подгруппу пациентов, которым впервые поставлен диагноз и которые подходят для трансплантации. Поскольку мелфалан, краеугольный камень в кондиционировании перед ASCT, обычно назначается в фиксированной дозе, пациенты могут либо достичь концентраций, которые выше медианы, таким образом поддерживая выживаемость, но страдая от повышенной токсичности, либо они могут не достичь средних концентраций и страдать от нелеченого заболевания. .Чтобы преодолеть это, фармакокинетическое (ПК) дозирование мелфалана рассматривается как потенциальное средство для определения оптимальной дозировки для отдельных пациентов. Следует исследовать, обладают ли новые препараты мелфалана, такие как одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами мелфалан без пропиленгликоля, повышенной эффективностью и пониженной токсичностью по сравнению с мелфаланом. В одном исследовании не удалось продемонстрировать превосходство мелфалана без пропиленгликоля над мелфаланом ¹⁰⁸ . Вопрос о том, следует ли начинать раннюю трансплантацию, еще предстоит изучить; Хотя было ясно, что ASCT является синергетическим эффектом для тройной терапии на основе новых агентов, ее можно отложить, когда токсичность перевешивает преимущества.Когда дело касается неблагоприятных цитогенетических факторов и неблагоприятных прогностических факторов, тандемная трансплантация представляется обнадеживающей стратегией. В то время как использование консолидации после трансплантации является спорным вопросом, поддерживающая терапия леналидомидом продлевает ВБП и ОВ и может рассматриваться как стандарт лечения. Одной из важных конечных точек, которую необходимо измерить в будущих исследованиях, является отрицательность МОБ при стандартном заболевании или заболевании высокого риска, поскольку оно является значимым предиктором ВБП, общей выживаемости и потенциального излечения у части пациентов ¹⁰⁹ .Таким образом, цель состоит в том, чтобы достичь отрицательности MRD (<10 ⁻⁶ ), предиктора лучшего результата ¹¹⁰ . Чтобы достичь отрицательного результата по МОБ при еще более низком пороге отсечки, вероятно, потребуется добавить даратумумаб. Наконец, даже несмотря на то, что лечение множественной миеломы является первой линией, использование трансплантации остается ограниченным из-за доступности, которая различается в разных странах и ограничена в развивающихся странах.

Примечания

Конфликт интересов

M.M.раскрывает гонорары за лекции и поддержку исследований от Amgen, Celgene, Janssen, Sanofi и Takeda, чьи продукты обсуждаются в этой работе.

Сноски

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Эти авторы внесли равный вклад: Al Hamed Rama, Bazarbachi Abdul Hamid

Ссылки

-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Барлоги Б., Холл Р., Зандер А., Дике К., Алексанян Р. Высокие дозы мелфалана с аутологичной трансплантацией костного мозга при множественной миеломе. Кровь. 1986; 67: 1298–1301. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barlogie B и др.Высокодозная химиолучевая терапия и аутотрансплантация костного мозга при резистентной множественной миеломе. Кровь. 1987. 70: 869–872. [PubMed] [Google Scholar] 5. Mohty M, Harousseau JL. Лечение пациентов с множественной миеломой, подходящих для трансплантации аутологичных стволовых клеток: десять вопросов и ответов. Haematologica. 2014; 99: 408–416. DOI: 10.3324 / haematol.2013.096149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Аттал М. и др. Проспективное рандомизированное исследование аутотрансплантации костного мозга и химиотерапии множественной миеломы.Intergroupe Francais du Myelome. N. Engl. J. Med. 1996. 335: 91–97. DOI: 10.1056 / NEJM199607113350204. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Чайлд Дж.А. и соавт. Высокодозная химиотерапия с спасением гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1875–1883. DOI: 10.1056 / NEJMoa022340. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Корет Дж. И др. Высокодозная терапия с однократной аутологичной трансплантацией в сравнении с химиотерапией при впервые выявленной множественной миеломе: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Биол. Пересадка костного мозга. 2007. 13: 183–196. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2006.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Барлоги Б., Ван Ри Ф, Шонесси Дж. Д., младший, Анаисси Е., Кроули Дж. Достижение прогресса в лечении множественной миеломы с помощью тотальных методов лечения: проблема полной ремиссии и многое другое. Лейкемия. 2008; 22: 1633–1636. DOI: 10.1038 / leu.2008.40. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Пайва Б. и др. Сравнение иммунофиксации, свободной легкой цепи сыворотки и иммунофенотипирования для оценки ответа и прогноза при множественной миеломе.J. Clin. Онкол. 2011; 29: 1627–1633. DOI: 10.1200 / JCO.2010.33.1967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Ladetto M, et al. Уменьшение размеров крупной опухоли и стойкие молекулярные ремиссии после консолидации бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном у пациентов с аутотрансплантатом миеломы. J. Clin. Онкол. 2010; 28: 2077–2084. DOI: 10.1200 / JCO.2009.23.7172. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Каво М. и др. Сравнение бортезомиба с талидомидом и дексаметазоном с талидомидом и дексаметазоном в качестве индукционной терапии до и консолидационной терапии после двойной трансплантации аутологичных стволовых клеток при впервые выявленной множественной миеломе: рандомизированное исследование фазы 3.Ланцет. 2010; 376: 2075–2085. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61424-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Моро П., Авет-Луазо Х., Гаруссо Дж. Л., Атталь М. Современные тенденции трансплантации аутологичных стволовых клеток при миеломе в эпоху новых методов лечения. J. Clin. Онкол. 2011; 29: 1898–1906. DOI: 10.1200 / JCO.2010.32.5878. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Факон Т. и др. Мелфалан и преднизон плюс талидомид по сравнению с мелфаланом и преднизоном в отдельности или трансплантация аутологичных стволовых клеток пониженной интенсивности у пожилых пациентов с множественной миеломой (IFM 99-06): рандомизированное исследование.Ланцет. 2007; 370: 1209–1218. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 61537-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Бадрос А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток пожилым пациентам с множественной миеломой старше 70 лет. Br. J. Haematol. 2001; 114: 600–607. DOI: 10.1046 / j.1365-2141.2001.02976.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Джудит Нойкирхен PA, et al. Благоприятный исход у пожилых пациентов с множественной миеломой, получавших тандемную терапию высокими дозами мелфалана 100, трансплантацию аутологичных стволовых клеток и новые агенты — опыт единого центра.Кровь. 2016; 128: 3460. [Google Scholar] 18. Palumbo A, et al. Мелфалан с интенсивной дозой и поддержкой стволовых клеток (MEL100) превосходит стандартное лечение пожилых пациентов с миеломой. Кровь. 1999; 94: 1248–1253. [PubMed] [Google Scholar] 19. Гей Ф и др. Введение бортезомиба, трансплантация с пониженной интенсивностью и поддерживающая консолидация леналидомида при миеломе: обновленные результаты. Кровь. 2013; 122: 1376–1383. DOI: 10.1182 / кровь-2013-02-483073. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Straka C, et al. Аутотрансплантат с индукционной химиотерапией и без нее у пожилых пациентов с множественной миеломой: долгосрочный результат рандомизированного исследования.Haematologica. 2016; 101: 1398–1406. DOI: 10.3324 / haematol.2016.151860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бадрос А. и др. Результаты трансплантации аутологичных стволовых клеток больным множественной миеломой с почечной недостаточностью. Br. J. Haematol. 2001; 114: 822–829. DOI: 10.1046 / j.1365-2141.2001.03033.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Този П. и др. Безопасность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациентам с множественной миеломой и хронической почечной недостаточностью. Лейкемия.2000; 14: 1310–1313. DOI: 10.1038 / sj.leu.2401819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ващук-Гайда А. и др. Аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови у диализ-зависимых пациентов с множественной миеломой — исследование DAUTOS Польской группы изучения миеломы. Евро. J. Haematol. 2018; 101: 475–485. DOI: 10.1111 / ejh.13101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Махиндра А. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток пациентам с множественной миеломой с почечной недостаточностью: центр международных исследований трансплантатов крови и костного мозга.Пересадка костного мозга. 2017; 52: 1616–1622. DOI: 10.1038 / bmt.2017.198. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Lokhorst HM и др. Рандомизированное исследование фазы 3 по влиянию талидомида в сочетании с адриамицином, дексаметазоном и высокими дозами мелфалана с последующим поддерживающим лечением талидомидом у пациентов с множественной миеломой. Кровь. 2010; 115: 1113–1120. DOI: 10.1182 / кровь-2009-05-222539. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Harousseau JL, et al. Бортезомиб плюс дексаметазон превосходит винкристин плюс доксорубицин плюс дексаметазон в качестве индукционного лечения перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток при впервые диагностированной множественной миеломе: результаты исследования IFM 2005-01 фазы III.J. Clin. Онкол. 2010; 28: 4621–4629. DOI: 10.1200 / JCO.2009.27.9158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Morgan GJ, et al. Циклофосфамид, талидомид и дексаметазон в качестве индукционной терапии для пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым предстоит трансплантация аутологичных стволовых клеток: результаты рандомизированного исследования MRC Myeloma IX. Haematologica. 2012; 97: 442–450. DOI: 10.3324 / haematol.2011.043372. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Sonneveld P, et al. Индукция и поддерживающая терапия бортезомибом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: результаты рандомизированного исследования III фазы HOVON-65 / GMMG-HD4.J. Clin. Онкол. 2012; 30: 2946–2955. DOI: 10.1200 / JCO.2011.39.6820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Моро П. и др. Бортезомиб плюс дексаметазон в сравнении с бортезомибом в сниженных дозах, талидомидом плюс дексаметазоном в качестве индукционного лечения перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток при впервые выявленной множественной миеломе. Кровь. 2011. 118: 5752–5758. DOI: 10.1182 / кровь-2011-05-355081. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Rosinol L, et al. Превосходство бортезомиба, талидомида и дексаметазона (VTD) в качестве индукционной предтрансплантационной терапии множественной миеломы: рандомизированное исследование фазы 3 PETHEMA / GEM.Кровь. 2012; 120: 1589–1596. DOI: 10.1182 / кровь-2012-02-408922. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Моро П. и др. VTD превосходит VCD перед интенсивной терапией множественной миеломы: результаты проспективного исследования IFM2013-04. Кровь. 2016; 127: 2569–2574. DOI: 10.1182 / кровь-2016-01-693580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Avet-Loiseau H, et al. Введение бортезомиба плюс дексаметазон улучшает исход пациентов с миеломой t (4; 14), но не улучшает исходы пациентов с del (17p) J. Clin.Онкол. 2010. 28: 4630–4634. DOI: 10.1200 / JCO.2010.28.3945. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Sonneveld P, et al. Сравнение индукционной терапии на основе бортезомиба и не на основе бортезомиба перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований фазы III. J. Clin. Онкол. 2013; 31: 3279–3287. DOI: 10.1200 / JCO.2012.48.4626. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Дьюри Б.Г. и др. Сравнение бортезомиба с леналидомидом и дексаметазоном в сравнении с только леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной миеломой без немедленной трансплантации аутологичных стволовых клеток (SWOG S0777): рандомизированное открытое исследование фазы 3.Ланцет. 2017; 389: 519–527. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31594-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Руссель М. и др. Программа первичной трансплантации с комбинацией леналидомида, бортезомиба и дексаметазона в качестве индукции и консолидации с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов с множественной миеломой: исследование фазы II, проведенное Intergroupe Francophone du Myelome. J. Clin. Онкол. 2014. 32: 2712–2717. DOI: 10.1200 / JCO.2013.54.8164. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Rosinol L, et al. Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRD-GEM) в качестве индукционной терапии перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT) при множественной миеломе (MM): результаты проспективного исследования фазы III Pethema / GEM. Кровь. 2017; 130 (Приложение 1): 2017. [Google Scholar] 37. Lonial S и др. Монотерапия даратумумабом у пациентов с резистентной к лечению множественной миеломой (SIRIUS): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. 2016; 387: 1551–1560. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01120-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40.Вурхиз, П. М. и др. Промежуточный анализ безопасности рандомизированного исследования фазы 2 даратумумаба (Дара), леналидомида (R), бортезомиба (V) и дексаметазона (d; Dara-RVd) по сравнению с RVd у пациентов (Pts) с впервые диагностированной множественной миеломой (MM) подходит для терапии высокими дозами (HDT) и трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT). Кровь 130 (Приложение 1), 1879 (2017).

41. Voorhees, P. M. et al. Эффективность и обновленный анализ безопасности пробной когорты Griffin, рандомизированного исследования фазы 2 даратумумаба (Dara), бортезомиба (V), леналидомида (R) и дексаметазона (D; Dara-Vrd) vs.Vrd у пациентов (Pts) с впервые диагностированной (ND) множественной миеломой (MM), подходящих для терапии высокими дозами (HDT) и трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT). Кровь 132 (Приложение 1), 151 (2018).

42. Yimer, H. et al. Lyra: исследование фазы 2 даратумумаба (Dara) плюс циклофосфамид, бортезомиб и дексаметазон (Cybord) у впервые диагностированных и рецидивирующих пациентов (Pts) с множественной миеломой (MM). Кровь , 132 (Приложение 1), 152 (2018).

50. Avet-Loiseau, H. L.-C. V. et al. Минимальная остаточная болезнь при множественной миеломе: окончательный анализ исследования IFM2009. Реферат №435. In Представлено на ежегодном собрании Американского общества гематологов в 2017 г. , 10 декабря 2017 г., Атланта, Джорджия (2017).

80. Sonneveld, P. et al. Консолидация с последующей поддерживающей терапией по сравнению с поддерживающей только поддерживающей терапией при недавно диагностированной множественной миеломе, подходящей для трансплантации: рандомизированное исследование фазы 3 Европейской сети миеломы Tte (исследование Emn02 / Ho95 Mm) .214488 (Учебный центр EHA Sonneveld P, 2018).

92.Dimopoulos, M.A. et al. Поддерживающая терапия пероральным ингибитором протеасом (ИП) иксазомибом значительно продлевает выживаемость без прогрессирования (ВБП) после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (NDMM): Фаза 3 исследования турмалина-MM3. Кровь , 132 (Приложение 1), 301 (2018).

98. Cavo, M. et al. Двойная трансплантация аутологичных стволовых клеток значительно продлевает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с одиночной аутотрансплантацией при впервые выявленной множественной миеломе: анализ исследования фазы 3 EMN02 / H095. Кровь , 130 (Приложение 1), 401 (2017).

107. Тьерри Факон, С. К. К. и др. Фаза 3 рандомизированного исследования даратумумаба плюс леналидомид и дексаметазон (D-Rd) по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (NDMM), не подходящей для трансплантации (MAIA).В ASH Annual Meeting Abstracts , Late-Breaking Abstracts Session, LBA-2 (2018).

109. Пайва, Б. П. Н. и др. Влияние мониторинга минимальной остаточной болезни (MRD) потока следующего поколения (NGF) на множественную миелому (MM): результаты исследования Pethema / GEM2012. Кровь , Тезисы ежегодного собрания ASH, Vol. 130, Приложение 1, 905 (2017).

Как мы выполняем трансплантацию аутологичных стволовых клеток пациентам с множественной миеломой | Кровь

Отбор для ASCT в Европейском Союзе ограничен пациентами моложе 65 лет.В Соединенных Штатах при оценке пригодности для ASCT возраст рассматривается в сочетании со статусом работоспособности, слабостью и сопутствующими заболеваниями (включая сердечную, легочную, печеночную и почечную функцию). ³⁵ Балльная система, основанная на возрасте, сопутствующих заболеваниях, когнитивных и физических состояниях, использовалась для разделения пациентов на 3 группы с различным риском тяжелой токсичности для индукции миеломы ³⁶ ; эта система оценок может применяться для оценки вероятности безопасной трансплантации у пожилых людей. ³⁷ Проведены трансплантации пациентам до 76 лет; В настоящее время трансплантация перенесена 460 пациентам> 65 лет и 158 пациентам> 70 лет. Эти 158 пациентов были отобраны из-за их способности переносить трансплантацию; 87 человек получили мелфалан (200 мг / м 2 ² ) и 71 получили более низкую дозу мелфалана. Показатели смертности от всех причин на 100-й день составили 1,3% для возрастных групп> 65 и> 70 (6/460 и 2/158, соответственно). Из 6 пациентов, умерших до 100 дней, у 2 был рецидив трансплантации, а у 1 было резистентное к индукции заболевание.Возраст пациента не повлиял на результат. ³⁸ Для пациентов, перенесших трансплантацию на первом плато, ответ VGPR или выше наблюдался у 66,9% пациентов в возрасте ≥65 лет и 65,1% для пациентов <65 лет ( P = 0,60). Безрецидивная выживаемость для пациентов, у которых не было рецидива при трансплантации, составила 30,8 и 25,3 месяца для пациентов в возрасте ≥65 лет или <65 лет, соответственно ( P = 0,14). Возможность ASCT у пациентов старше 70 лет хорошо известна. ^39-41 Испытание фазы 2 для пациентов в возрасте от 65 до 75 включало 4 цикла бортезомиба, пегилированного липосомального доксорубицина и дексаметазона, тандемные трансплантаты с мелфаланом (100 мг / м ² ) с последующими 4 циклами леналидомид-преднизон консолидация и поддерживающая терапия леналидомидом. Частота полного ответа составила 33% после трансплантации и 53% после поддерживающей терапии. Медиана ВБП составила 48 месяцев. Во время индукции и трансплантации 8% пациентов умерли. Уровень смертности, связанной с нежелательными явлениями, был значительно выше у пациентов в возрасте> 70 лет. ¹⁹ В парном анализе пациентов с миеломой в возрасте> 70 лет по сравнению с пациентами ≤65 лет (по 2 контрольной группы для каждого пациента), большее количество пожилых пациентов получали мелфалан с уменьшенной дозой, но имели сходную общую скорость ответа ( 97% против 98%), а среднее время до прогрессирования составило 28,5 против 17,8 месяцев ( P = 0,70). ⁴² Средняя общая выживаемость после трансплантации также существенно не различалась по возрасту. Таким образом, у пациентов в возрасте> 70 лет, выбранных для трансплантации, токсичность и исход сравнимы с пациентами более молодого возраста.Другие сообщили о подобных результатах. ⁴³ Индекс слабости может учитывать показатели повседневной активности, а также сопутствующие заболевания сердца, почек и печени для выявления популяции с низким риском осложнений, связанных с трансплантацией; это был бы более реалистичный подход к критериям отбора пациентов, чем только возраст. ^44,45

Поскольку у 19% пациентов с множественной миеломой наблюдается почечная недостаточность (креатинин ≥2.0 мг / дл) при постановке диагноза, ⁴⁶ , как использовать трансплантацию стволовых клеток для лечения гипертонической нефропатии, является важным вопросом. К счастью, с момента появления новых препаратов только 6% наших пациентов (52/863) с 1 января 2007 г. имели сывороточный креатинин ≥2 мг / дл на момент трансплантации. Мы и другие ранее продемонстрировали ^{38,47, 48} , что уровень креатинина не влияет на частоту полного ответа или время до прогрессирования, но более высокие уровни креатинина связаны с более высоким уровнем смертности на 100-й день (2/52; 3.8%), более короткая общая выживаемость (62% через 30 месяцев) и задержка приживления тромбоцитов (в среднем от 17 дней до 50 / нл). Пациентам с повышенным креатинином требуется снижение кондиционирующей дозы мелфалана до 140 мг / м ² . Недавно мы рассмотрели отдаленные результаты пациентов с почечной недостаточностью на поздней стадии после ASCT в период с 2000 по 2010 год; мы включили 30 пациентов (2,8% всех пациентов, перенесших ASCT) с креатинином сыворотки> 3 мг / дл и тех, кто был зависимым от диализа. Четырнадцати из 15 пациентов, которые до трансплантации находились на диализе, по-прежнему требовался длительный диализ, несмотря на гематологический ответ.У 15 пациентов с креатинином сыворотки> 3 мг / дл, не нуждающихся в диализе, средняя скорость клубочковой фильтрации увеличилась с 15 до 19,4 мл / мин. ASCT не привела к независимости от диализа; это говорит о том, что если функция почек не улучшается после индукции нового агента, произошло достаточное рубцевание почек, чтобы ограничить степень восстановления, которое можно ожидать после ASCT. ⁴⁹ Бортезомиб, по-видимому, особенно важен для лечения миеломной нефропатии перед трансплантацией, поскольку он улучшает общую частоту и частоту полного ответа, а также ВБП по сравнению с индукцией VAD. ²⁹

Один вопрос, который следует учитывать, — это уровень реакции, необходимый для успешного результата после ASCT. До эры новых агентов терапия высокими дозами могла преодолеть лекарственную устойчивость с помощью схем на основе кортикостероидов и доксорубицина. ⁵⁰ Текущие испытания, предназначенные для оценки трансплантации, исключают пациентов из испытания, если по завершении индукции их заболевание прогрессирует. В этих испытаниях не сообщается о результатах лечения пациентов, не прошедших индукцию на основе новых агентов.В одном испытании изучались данные реестра и оценивались пациенты с миеломой, у которых не было частичного ответа до трансплантации. ⁵¹ Эти пациенты были разделены на 2 группы: те, кто обратился непосредственно в ASCT, и те, кто получал терапию второй линии перед трансплантацией. В этих условиях не может быть продемонстрировано никаких дополнительных преимуществ для схем спасения, предназначенных для улучшения ответа до ASCT, предполагая, что пациенты, которые не отвечают на индукционную терапию, должны переходить непосредственно к трансплантации, а не откладывать попытки снизить массу опухоли перед забором.

Пациенты, у которых нет частичного ответа на индукционную терапию на основе новых агентов, будут иметь более низкую общую выживаемость, поскольку их заболевание показало устойчивость к химиотерапии; однако это не должно задерживать трансплантацию. ⁵² Частота прогрессирования болезни с новыми агентами низкая. В 1 фазе 3 исследования 1 из 105 зарегистрированных пациентов выбыл из исследования по причине прогрессирования. ⁵³ Среди 604 пациентов Мэйо, перенесших трансплантацию после января 2010 г., только 7 (1.2%) не достигли хотя бы незначительного ответа после индукции. Медиана ВБП для этих 7 пациентов составила всего 16,4 месяца. Неспособность отреагировать на индукцию предсказывает плохой результат, поскольку предполагает наличие химиотерапевтического заболевания. В Mayo выживаемость через 36 месяцев после трансплантации на плато по сравнению с рефрактерным рецидивом составляет 77% против 37%, соответственно.

предтрансплантационных исследований, которые позволят прогнозировать исход после ASCT. Отсутствие ответа перед трансплантацией стволовых клеток приводит к значительному сокращению общей выживаемости и выживаемости.Предтрансплантационные генетические тесты, такие как делеция 1p31-32, являются прогностическими для выживаемости после трансплантации.